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An interaction-based modeling approach to predict response to cancer drugs

Cramer, Dina Silvia

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Abstract

In oncology, predictive biomarkers define patient subgroups that are likely to benefit from a specific cancer treatment. Since clinical studies entail high costs and low success rates, pre-clinical model systems like cancer cell lines are needed to generate biomarker hypotheses. Existing computational methods to predict drug response have several limitations. First, models often include large numbers of altered genes which contrasts with clinical predictive biomarkers that mostly include single altered genes. Second, models often assume that the effects of individual alterations are independent, although many biological processes rely on the interplay of multiple molecular components. We developed an analytical framework to investigate the role of interactions in drug response based on linear regression models. Using data from two large cancer cell line panels, we conducted an exhaustive analysis of models with up to three genomic alterations. To increase model size, we constructed mutation interaction networks and applied module search algorithms to select subsets of mutations for drug response prediction models. We summarized important covariates as background models that served as a reference to evaluate the performance of models with genomic alterations. We observed that including interactions increased the performance and robustness of drug response prediction models. Moreover, we identified several candidate interactions with consistent association patterns in two large cancer cell line panels. For example, we observed that cancer cell lines with BRAF and TP53 mutations showed worse response to BRAF inhibitors than cell lines with only BRAF mutations. Clinical data supports the resistance interaction between BRAF and TP53 mutations since patients with BRAF and TP53 mutations respond worse to the BRAF inhibitor Vemurafenib than patients with only BRAF mutations. This suggests that inhibition of the oncoprotein BRAF and reactivation of the tumor suppressor protein TP53 could be a promising combination therapy. Our analytical framework moreover allows to distinguish tissue-specific mutation associations from associations that are generalizable across tissues. In addition, we identified synthetic lethal triplets where the simultaneous mutation of two genes sensitizes cells to a drug. Our network-based approach outperformed a standard method for drug response prediction, the regularized regression algorithm elastic net. Based on 14 million models of different size, seven mutations were determined as the optimal model size. In summary, we show that considering interactions in drug response prediction models unlocks a large predictive potential. Our interaction-based modeling approach contributes to a system-level understanding of the factors that mediate drug response.

Translation of abstract (German)

In der Onkologie definieren prädiktive Biomarker Untergruppen von Patienten, die mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer bestimmten Krebsbehandlung profitieren. Da klinische Studien mit hohen Kosten und niedrigen Erfolgsraten einhergehen, sind präklinische Modellsysteme wie Krebszelllinien erforderlich, um Biomarker-Hypothesen aufzustellen. Bestehende rechnergestützte Methoden zur Vorhersage der Wirkstoffantwort weisen mehrere Einschränkungen auf. Erstens beinhalten Modelle oft eine große Anzahl von veränderten Genen, was im Gegensatz zu klinischen prädiktiven Biomarkern, die meist einzelne veränderte Gene beinhalten, steht. Zweitens folgen Modelle oft der Annahme, dass die Auswirkungen einzelner Änderungen voneinander unabhängig sind, obwohl viele biologische Prozesse auf das Zusammenspiel mehrerer molekularer Komponenten angewiesen sind. Wir entwickelten einen Analyserahmen, um die Rolle von Interaktionen in der Wirkstoffantwort auf Grundlage von linearen Regressionsmodellen zu untersuchen. Anhand von Daten aus zwei großen Krebszelllinienbanken führten wir eine umfassende Analyse von Modellen mit bis zu drei genomischen Veränderungen durch. Um die Modellgröße zu erhöhen, konstruierten wir Mutationsinteraktionsnetzwerke und verwendeten Modulsuchalgorithmen, um Mutationsgruppen für die Vorhersage der Wirkstoffantwort auszuwählen. Wir fassten wichtige Kovariablen als Hintergrundmodelle, die als Referenz für die Bewertung von Modellen mit genomischen Veränderungen dienen, zusammen. Wir beobachteten, dass das Berücksichtigen von Interaktionen die Güte und Robustheit der Modelle zur Vorhersage der Wirkstoffantwort erhöhte. Darüber hinaus identifizierten wir mehrere Kandidateninteraktionen mit konsistenten Assoziationsmustern in zwei großen Krebszelllinienbanken. Zum Beispiel beobachteten wir, dass Krebszelllinien mit BRAF- und TP53-Mutationen schlechter auf BRAF-Inhibitoren ansprechen als Zelllinien mit nur BRAF-Mutationen. Klinische Daten unterstützen die Resistenzinteraktion zwischen BRAF- und TP53-Mutationen, da Melanompatienten mit BRAF- und TP53-Mutationen schlechter auf den BRAF-Inhibitor Vemurafenib ansprechen als Patienten mit nur BRAF-Mutationen. Dies legt nahe, dass die Hemmung des Onkoproteins BRAF und die Reaktivierung des Tumorsuppressorproteins TP53 eine vielversprechende Kombinationstherapie sein 4 könnte. Unser Analyserahmen erlaubt es zudem, gewebespezifische Mutationsassoziationen von Assoziationen zu unterscheiden, die man über Gewebe hinweg verallgemeinern kann. Darüber hinaus identifizierten wir synthetisch letale Tripletts, bei denen die gleichzeitige Mutation zweier Gene Zellen für ein Medikament sensibilisiert. Unser netzwerkbasierter Ansatz übertraf eine Standardmethode für die Vorhersage von Wirkstoffantworten, den regularisierten Regressionsalgorithmus Elastic Net. Auf Grundlage von 14 Millionen Modellen unterschiedlicher Größe wurden sieben Mutationen als optimale Modellgröße ermittelt. Zusammenfassend zeigen wir, dass die Berücksichtigung von Interaktionen in Modellen zur Vorhersage der Wirkstoffantwort ein großes prädiktives Potenzial bietet. Unser interaktionsbasierter Modellierungsansatz trägt zu einem Verständnis der Faktoren, die die Wirkstoffantwort vermitteln, auf Systemebene bei.

Document type: Dissertation
Supervisor: Eils, Prof. Dr. Roland
Date of thesis defense: 20 May 2019
Date Deposited: 09 Jun 2020 09:30
Date: 2019
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
DDC-classification: 570 Life sciences
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