Quantitative approaches in support of the early development of T-cell redirecting therapies

Abstract

T-cell redirecting therapies such as CD3-bispecific antibodies and CAR-T cells are promising assets in our fight against cancer. By redirecting T-cells towards tumour cells, these therapies induce efficient eradication of tumours. Many questions remain regarding their efficacy and safety in patients. The success of a drug candidate starts with nonclinical investigations before going into patients. This work focused on developing tools to improve the translatability of nonclinical research of T-cell redirecting therapies. In this work, a mechanistic in silico model was developed that integrates an in vitro dataset of the pharmacology of cibisatamab, a CD3-bispecific antibody. The model may serve as a tool in early development to explore and quantify the impact of target expression densities on the pharmacology of CD3-bispecifics. Also, this work proposed the collection of data over multiple time points and designed a new experimental setup and analysis that allows assessing the pharmacology in an unbiased and time-independent manner. As such, the kinetics of experimental readouts can be considered to make informed decisions about the development of the compound and assist in dose selection. Lastly, the work presents a fresh look on cytokine release syndrome and identifies drug-target disease related factors and individual risk factors as the root cause of CRS. It postulates a combination of mechanistic modelling with real world data to enable individualized risk assessment.

Gerichtete T-Zell-Therapien sind ein vielversprechendes Mittel im Kampf gegen Krebs. Bei dieser Therapie werden T-Zellen auf Tumorzellen gerichtet, was zu einer hocheffizienten Abtötung des Tumors führt. Es bleiben viele Fragen bezüglich ihrer Wirksamkeit und Sicherheit offen. Der Erfolg eines Arzneimittels beginnt mit nichtklinischen Untersuchungen. Diese Dissertation konzentrierte sich auf die Entwicklung Instrumente zur Verbesserung der nichtklinischen Forschung von gerichtete T-Zell-Therapien. In dieser Dissertation wurde ein mechanistisches In-silico-Modell entwickelt, das einen in-vitro-Datensatz zur Pharmakologie von cibisatamab integriert. Das Modell kann als Werkzeug in der Entwicklung dienen, um die Auswirkungen der Targetdichten auf die Pharmakologie von CD3-bispezifischen Antikörpern zu quantifizieren. In dieser Dissertation wurde auch ein neuer Versuchsaufbau und Analyse entwickelt, die eine unverzerrte und zeitunabhängige Bewertung der pharmakologischen Aktivität ermöglicht. Auf diese Weise kann die Kinetik der Messwerte berücksichtigt werden. Dies ist von Bedeutung, um fundierte Entscheidungen über die Entwicklung der Wirkstoffe und die Dosisauswahl zu treffen. Schließlich wirft die Arbeit einen Blick auf das Cytokine Release Syndrome und identifiziert Risikofaktoren als Ursache für CRS und empfiehlt eine Kombination von Modellierung und real-world Daten zur Ermöglichung einer individuellen CRS Risikobewertung bei der Behandlung mit gerichteten T-Zell-Therapien.