Neue Methoden zur Sequenzierung festphasengebunder Cyclopeptide
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Cyclic peptides show a high biological activity and are widely used as model substances in SAR (structure activity relationship) studies. The split-mix synthesis is a very useful method for the preparation of big libraries of cyclic peptides. The post-screening sequence determination of cyclic "hit" peptides is a very challenging problem. In this thesis, a pre-analytical transformation of cyclic peptides into linear ones for an easier sequence determination is reported. Different concepts of selective ring-opening procedures have been investigated. Sequencing methods based on mass spectrometry and Edman degradation have been evaluated. By using a combination of partial Edman degradation (PED) and a chemical predetermined breaking point a reliable and efficient sequencing method for solid-phase bound cyclic peptides could be developed. After the synthesis and screening of a OBOC library containing 9800 cyclic peptides the method has been used to identify new Streptavidin ligands. Their binding affinities have been determined by surface plasmon resonance (SPR) experiments.
Zusammenfassung in einer weiteren Sprache
Cyclische Peptide zeigen eine vielfältige biologische Aktivität und haben ein enormes Potential als Modell bei der Erforschung von SAR (structure activity relationship) des Zusammenhangs von Aktivität und chemischer Struktur. Mit der Split-Mix-Methode steht ein wertvolles Verfahren zur effizienten Synthese von großen cyclischen Peptidbibliotheken zur Verfügung. Durch ihre besondere strukturelle Beschaffenheit sind cyclische Peptide jedoch schwer zu analysieren. Der in dieser Arbeit vorgestellte Ansatz besteht darin, cylische Peptide gezielt in lineare Peptide zu überführen und somit einen besseren Zugang zur Sequenzbestimmung zu ermöglichen. Es wurden verschiedene Konzepte zur gezielten Ringöffnung, mit Hilfe sogenannter Sollbruchstellen, auf ihre Anwendbarkeit hin untersucht und massenspektrometrische sowie auf Edman-Abbau basierende Sequenzierungsmethoden evaluiert. Mit dem Einsatz des Partiellen Edman-Abbaus (PED) und dessen Kombination mit chemischen Sollbruchstellen konnte eine Methode gefunden werden, die eine zuverlässige und effiziente Sequenzierung festphasengebunder Cyclopeptide ermöglicht. Nach Synthese und Screening einer OBOC-Bibliothek aus 9800 Cyclopeptiden, konnte die Methode erfolgreich zur Identizifierung neuer Streptavidin-Liganden eingesetzt werden. Die so identifizierten Liganden wurden mittels Oberflächenplasmonenresonanz auf ihre Bindungseigenschaften hin näher untersucht, um den Zusammenhang zwischen ihrer Aktivität und ihrer chemischen Struktur besser zu verstehen.
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ISO 690
SEMMLER, Angelika, 2009. Neue Methoden zur Sequenzierung festphasengebunder Cyclopeptide [Dissertation]. Konstanz: University of KonstanzBibTex
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