Universität zu Köln

Aradjanski, Marijana (2018). The role of fibroblast growth factor 21 in different mouse models of mitochondrial dysfunction. PhD thesis, Universität zu Köln.

Preview

PDF final PhD thesis Marijana Aradjanski copy.pdf Download (47MB) | Preview

Abstract

Mitochondrial dysfunction is the cause of many diseases that vary in their complexity and clinical presentation. Flawed mitochondrial protein synthesis can disrupt the homeostasis of the whole cell and activate different stress responses, which are trying to outweigh the damage. Both the depletion of mitochondrial aspartyl-tRNA synthethase (Dars2) in a tissue-specific manner and ATP-dependent Clp protease (Clpp) in whole body, leads to the activation of versatile stress responses. Remarkably, in both mouse models, we observed a significant increase in the expression of a mitokine fibroblast growth factor 21 (Fgf21). This mitokine was shown to be upregulated in many different mouse models with mitochondrial dysfunction, however, its role has still not been clearly demonstrated. In this study, we generated different double-deficient mouse models, in order to access the role of FGF21 in mitochondrial dysfunction. The results have shown that the autocrine role of FGF21 in DARS2-deficient cardiomyocytes is dispensable and the non-cell autonomous effects of the topical DARS2 depletion are independent of FGF21. Furthermore, with the depletion of FGF21 in whole body, we have shown that DARS2-deficient animals are not affected, indicating that alternative signaling pathways might be activated. Remarkably, when FGF21 was depleted in CLPP deficient animals, we observed an increase in the markers of cardiomyopathy suggesting importance of this mitokine in cardiac physiology. In summary, these results have shown that FGF21 is not a key player mediating stress responses upon strong mitochondrial deficiency, as modeled in DARS2-deficient mice. However, this cytokine might have a more significant role in late-onset mitochondrial diseases that are modeled by the CLPP loss, which is featured by mild mitochondrial dysfunction. Moreover, the observed expression of Fgf21 might be dose-dependent and therefore mirroring the severity of mitochondrial dysfunction. In addition, there are possibly alternative players compensating for the lack of FGF21 in mouse models with mitochondrial disease.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Mitochondriale Dysfunktionen sind die Ursache vieler Erkrankungen, die sich in ihrer Komplexität und klinischen Repräsentation signifikant unterscheiden können. Eine defekte mitochondriale Protein-Synthese kann die Homöostase der gesamten Zelle beeinträchtigen und so verschiedene Stress-Reaktionen zur Schadensbegrenzung aktivieren. Sowohl der gewebe-spezifische Verlust der mitochondrialen AspartyltRNA- Synthethase (Dars2) als auch ein Defizit der ATP-abhängigen Clp-Protease (Clpp) im gesamten Körper führt zu vielfältigen Stress-Reaktionen. Beiden Mausmodellen gemeinsam ist jedoch ein signifikanter Anstieg in der Expression des Mitokins Fibroblast growth factor 21 (Fgf21). Eine Hochregulation dieses Proteins konnte zwar in vielen verschiedenen Mausmodellen mit mitochondrialen Dysfunktionen beobachtet werden, seine funktionale Rolle war bislang jedoch unbekannt. In der vorliegenden Studie haben wir verschiedene Doppel-Knockout- Mausmodelle generiert, um die Rolle von FGF21 in mitochondrialen Dysfunktionen näher untersuchen zu können. Die Ergebnisse zeigen, dass FGF21 eine nur unwesentliche autokrine Funktion in Dars2-defizienten Kardiomyozyten hat und nicht-zell-autonomen Effekte einer Dars2-Depletion ebenso unabhängig von FGF21 verlaufen. Eine Ganzkörper-Deletion von FGF21 beeinträchtigt zwar nicht zusätzlich den Phänotyp von Dars2-Knockout-Tieren, jedoch wurden Veränderungen im Phosphorylierungsstatus verschiedener Proteine festgestellt, was Hinweise auf alternative Signalmechanismen gibt. Interessanterweise führt einen Depletion von FGF21 in CLPP-Knockout-Tieren zu einem Anstieg von Markern, welche mit einer Kardiomyopathie in Verbindung stehen. Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass FGF21 kein entscheidender Faktor bei der Vermittlung der Stress-Reaktionen in Dars2-defizienten Tieren ist. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass dieses Zytokin eine signifikantere Rolle bei spät auftretenden mitochondrialen Erkrankungen spielt, wie sie durch den Verlust von CLPP mit milder mitochondrialer Dysfunktion veranschaulicht werden. Zudem könnte die beobachtete Expression von Fgf21 dosisabhängig sein und somit den Schweregrad der mitochondrialen Dysfunktion wiederspiegeln. Darüberhinaus existieren mögliche alternative Spieler, die den XVI Verlust von FGF21 in Musmodellen mit mitochondrialen Dysfunktionen kompensieren könnten. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Aradjanski, Marijana marijanaaradjanski@yahoo.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-92353
Date:	2018
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	CECAD - Cluster of Excellence Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases
Subjects:	Natural sciences and mathematics
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language fgf21 English mitochondria English
Date of oral exam:	22 November 2018
Referee:	Name Academic Title Trifunovic, Aleksandra Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/9235