The efficacy of stem cell based therapeutic approaches has been demonstrated by stem cell mobilization to damaged regions after myocardial infarction (MI). The stem cell mobilization process is initiated by inflamed or injured tissue that releases various signaling molecules such as cytokines, chemokines and proteolytic enzymes. Chemokines play a pivotal role in the pathophysiology of ischemic injury. The chemokine SDF-1 has a central role in regulating the mobilization of stem and progenitor cells and has potential significance in cardiac repair through induction of angiogenesis and cardioprotective functions after myocardial infarction. It has been proposed that SDF-1α is a potential candidate for use as a therapeutic target in stem cell-mediated cardiac regeneration. This even led to the initiation of clinical trials in patients suffering from ischemic cardiac diseases. Despite of these beneficial effects, a number of studies also suggest a negative impact of SDF-1/CXCR4 axis on myocardial repair. In our study we used a cardiac SDF-1 knockout model (KO) and evaluated the potential role of SDF-1 in cardiac hypertrophy and myocardial infarction. The in-vivo studies suggested that cardiac SDF-1 KO mice have no structural abnormalities and displayed normal physiological function. In cardiac hypertrophy the mutants also have no significant morphological and functional difference; however they displayed a moderately resistance to cardiac hypertrophy in comparison to wild type mice. A more detailed analysis showed that fibrosis was markedly less pronounced in mutants. These data suggest that SDF-1 have a role in the regulation of cardiac hypertrophy. Further experimental studies with myocardial infarction revealed that SDF-1 mutants show cardio protection in comparison to control mice. After MI the LV diastolic and systolic diameters were significantly enlarged in wild type mice, whereas mutants were less affected. The cardiac functional data also support the negative effect of SDF-1 on cardiomyocyte contractility after MI. The decrease in inflammatory cell infiltration in mutant hearts further substantiates the role of SDF-1 in the pathogenesis of cardiac remodelling during myocardial infarction. However, further mechanistic analyses are required to elucidate the precise role of SDF-1 in myocardial infarction. Our data suggest that intense studies are necessary in order to cautiously analyze the therapeutic potential of SDF-1 in stem cell-mediated cardiac repair.
Die Wirksamkeit von Stammzell-basierten Therapieansätzen konnte mit der Mobilisierung der Stammzellen zu geschädigtem Herzgewebe nach Myokardinfarkt (MI) gezeigt werden. Der Prozess der Stammzellmobilisierung wird dabei durch das entzündete oder verletzte Gewebe ausgelöst, indem verschiedene Signalmoleküle wie Zytokine, Chemokine und proteolytische Enzyme freigesetzt werden. Vor allem die Chemokine nehmen eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie von ischämischen Verletzungen ein. Das Chemokin SDF-1 ist dabei von zentraler Bedeutung in der Regulierung der Mobilisierung von Stamm- und Vorläuferzellen und ist besonders wichtig für die Regeneration des Herzens nach Myokardinfarkt durch Anregung von Angiogenese sowie durch Verstärkung protektiver Mechanismen. Deshalb wurde SDF-1α als potentieller Angriffspunkt für Stammzell-vermittelte kardiale Regeneration beschrieben. Dies führte sogar zur Initiierung klinischer Studien mit Patienten, die an Ischämie-bedingten kardialen Erkrankungen leiden. Trotz der vielfach beschriebenen positiven Effekte des Chemokins gibt es eine Reihe von Studien, die negative Auswirkungen der SDF-1/CXCR4 Achse postulieren. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Herz-spezifisches SDF-1 Knockout-Modell benutzt, um den Einfluss von SDF-1 auf Herzinsuffizienz sowie Myokardinfarkt zu untersuchen. Die dazu durchgeführten in vivo Studien zeigten, dass das Fehlen von SDF-1 im Herz weder zu strukturellen Auffälligkeiten noch veränderter Herzfunktion führt. Auch nach Induzierung von kardialer Hypertrophie blieb die Herzmorphologie und -funktion unverändert, allerdings zeigten die Knockout-Tiere eine leichte Resistenz gegenüber dem hypertrophen Stimulus im Vergleich zu Wildtyp- Kontrollen. Genauere Analysen ergaben, dass die Mutanten deutlich weniger Fibrose bilden. Diese Daten deuten darauf hin, dass SDF-1 eine Rolle bei der Regulierung der Herzinsuffizienz spielt. Weiterführende Experimente zeigten zudem, dass die Herzen der Knockout-Tiere nach Auslösung eines Myokardinfarkts besser geschützt sind als entsprechende Kontrollen. Während die Wildtyp-Tiere stark vergrößerte diastolische und systolische Durchmesser aufwiesen, war dieser Effekt in den Knockout-Tieren weniger stark ausgeprägt. Funktionelle Daten sowie eine verringerte Infiltration von Entzündungszellen in den Knockout-Mäusen bestätigten den negativen Einfluss von SDF-1 auf die Herzkontraktilität nach Myokardinfarkt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass zukünftige mechanistische Analysen notwendig sind, um die Rolle von SDF-1 im Herz nach Auftreten eines Infarkts weiter zu entschlüsseln. Zudem sollte das therapeutische Potential von SDF-1 für Stammzell-basierte kardiale Regenerationsprozesse kritisch untersucht werden.
